肿瘤学的新篇章：个性化疫苗如何改变癌症治疗
就在几年前，“抗癌疫苗”这个词组听起来更像是遥远未来的承诺。 癌症并非一种疾病，而是由各种突变引发的数百种不同疾病，它们的表现各不相同，甚至两名被诊断为相同癌症的患者，其基因突变组合也可能截然不同。
正因如此，研发一种能像麻疹或脊髓灰质炎疫苗那样，对所有肿瘤都提供保护的通用疫苗，实际上几乎是不可能的。
但2026年8月19日，Moderna和默克公司宣布，针对高危黑色素瘤患者的个性化mRNA疗法“intismeran autogene”的III期临床试验取得了积极结果。 该药物是为每位患者单独制备的，需与Keytruda免疫疗法联合使用。
不过，现在就说人类已经获得了现成的“抗癌疫苗”还为时过早。两家公司目前仅公布了研究的主要结果，详细数据尚需在科学会议上公布。 该药物目前仍处于试验阶段，尚需通过监管审查。
UA.News将为您解析：为何研发抗癌疫苗比抗病毒疫苗困难得多；新冠疫情如何加速了mRNA技术的发展；“个性化疫苗”的含义；以及科学家们目前正尝试用这种方法治疗哪些类型的癌症。
为什么研发抗癌疫苗如此困难
普通疫苗的任务相对明确。 只需向机体展示病毒或细菌的特定特征，以便免疫系统将其记住。当真正的病原体进入机体时，免疫系统会识别出这种异物并迅速对其发起攻击。
而癌症的情况则截然不同。
肿瘤源于人体自身的细胞。这些细胞不断积累突变，无法正常控制细胞分裂，并逐渐获得能够逃避免疫反应的特性。 对于免疫系统而言，这是一个复杂得多的目标：必须从同一机体内的数十亿正常细胞中辨别出危险的细胞。
此外，并不存在单一的“癌症抗原”。乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌或肺癌可能具有截然不同的分子特征。 即使是不同人身上同类型的两处肿瘤，其组成细胞的突变也可能各不相同。
问题甚至存在于同一肿瘤内部。随着癌症的发展，其细胞会持续发生突变。结果，肿瘤的一部分可能具有一组基因变化，另一部分则具有另一组，而转移灶可能与原发肿瘤不同。
这种现象被称为肿瘤异质性，也是癌症难以治疗的原因之一。此外还有另一个问题：肿瘤能够抑制免疫反应。 它们既能在自身周围营造一种使T细胞功能受损的环境，也会利用分子机制，实际上向免疫系统发出“不要攻击”的指令。
正因如此，现代抗癌疫苗通常会与有助于消除这些“制动”的药物联合进行测试。
抗癌疫苗并不总是意味着预防
这里需要区分两个不同的概念。人类已经拥有能够预防某些癌症的疫苗。 例如，接种人乳头瘤病毒（HPV）疫苗可降低宫颈癌及其他与HPV相关的肿瘤的风险。而乙型肝炎疫苗则能降低部分肝癌病例的发病风险。
但此类疫苗针对的是可能引发癌症的病毒，而非肿瘤本身。 治疗性抗癌疫苗则有不同的作用。它们被用于已经患有或曾经患有癌症的患者，旨在训练免疫系统更好地识别和消灭癌细胞。
这一理念绝非新鲜事物。数十年来，科学家们一直试图利用肿瘤碎片、蛋白质、抗原和免疫细胞来触发抗癌反应。
早在2010年，美国监管机构就批准了sipuleucel-T用于部分晚期前列腺癌患者。 其制备过程是：从人体中提取特定免疫细胞，在实验室中进行处理，然后将其回输到体内，使其能够帮助免疫系统对肿瘤作出反应。
不是寻找单一抗原，而是针对特定肿瘤研制疫苗
“新抗原”已成为新一波个性化疫苗的核心概念。当正常细胞转化为癌细胞时，其DNA中会积累突变。 其中一些突变会导致出现异常蛋白质，而人体正常细胞中并不存在这些蛋白质。
此类蛋白质的片段可以成为一种独特的“标记”，免疫系统可据此将肿瘤与健康组织区分开来。这些片段正是所谓的“新抗原”。
个性化疫苗的原理在于，找出特定肿瘤中最具前景的新抗原，并将其呈现给免疫系统。
为此，会在手术或活检后获取肿瘤样本。随后对肿瘤细胞和健康细胞的DNA进行测序，并比较测序结果。 算法会识别出肿瘤特有的突变，并预测其中哪些突变最有可能被T细胞识别。
随后，会合成一种mRNA分子，其中记录了生成相应抗原的指令。
药物注射后，细胞会读取mRNA并合成预设的蛋白质片段。免疫系统由此识别这些片段，T细胞则有机会学会识别具有相同特征的肿瘤细胞。
因此，两名诊断结果表面上相同的患者，所接种的疫苗成分可能截然不同。
Moderna和默克疫苗的情况如何
目前最大的突破与名为intismeran autogene的药物有关，该药物此前被称为mRNA-4157或V940。它并不用于替代主要治疗方案。
在研究中，患者首先接受了黑色素瘤的彻底切除，随后他们获得了个性化制剂，并联合使用帕博利珠单抗（Keytruda）。Keytruda属于PD-1抑制剂。 简单来说，该药物能帮助T细胞持续攻击肿瘤，而不是在癌细胞的机制作用下停止攻击。
因此，这两项技术发挥着不同的作用：个性化疫苗向免疫系统指明该寻找谁，而Keytruda则帮助免疫系统更有效地攻击已定位的靶点。
初步结果已显示出令人鼓舞的前景。 根据IIb期研究的五年数据，与单用Keytruda相比，intismeran与Keytruda的联合治疗将复发或死亡的风险降低了49%，将远处转移或死亡的风险降低了59%。
随后，两家公司开展了规模更大的INTerpath-001 III期临床试验，共有1137名IIB–IV期黑色素瘤已完全切除的患者参与。 8月19日，两家公司宣布该研究同时达到了两项关键目标：提高了无复发生存率，并提高了无远处转移生存率。
这是基于mRNA的个性化新抗原疗法首次在III期试验中取得积极结果。但有一个重要细节：公司尚未公布此次III期试验的详细数值结果。此外，对总生存期的随访仍在进行中。
因此，只有在完整数据公布并经过独立科学分析后，才能得出最终结论。
为何黑色素瘤会成为首个应用领域
对于这种治疗方法而言，黑色素瘤是一个相当理想的靶点。其细胞通常具有较高的突变负荷。原因之一是紫外线辐射，这种辐射在一生中可能会损伤皮肤细胞的DNA。
肿瘤的突变越多，就越能发现更多潜在的新抗原并将其用作靶点。此外，黑色素瘤长期以来一直是相对能很好地响应现代免疫疗法的癌症类型之一。
因此，它自然成为验证个性化mRNA技术的理想候选对象。
在黑色素瘤治疗方面取得早期成功后，Moderna和默克开始扩大该项目。
Intismeran目前已在非小细胞肺癌、肾癌和膀胱癌领域开展研究。路透社还报道了针对胰腺癌和胃癌的研究项目。
术后应用尤其引人关注。
即使外科医生切除了所有肉眼可见的肿瘤，体内仍可能残留微小的细胞簇，这些细胞在CT或MRI上尚无法被察觉。正是这些细胞，在数月或数年后可能导致癌症复发。
这对疫苗而言是一个潜在的有利局面。免疫系统只需消灭相对较少数量的残留细胞，而非对抗庞大的肿瘤组织。
最引人注目的试验之一——胰腺癌
BioNTech和Genentech正在开辟另一条研究路径。他们开发了个性化mRNA疫苗autogene cevumeran，目前正在针对胰腺癌术后患者进行相关研究。
这是一种特别复杂的癌症。胰腺肿瘤具有非常特殊的微环境，会积极抑制免疫细胞，而许多免疫疗法在此处的疗效均有限。
在研究过程中，科学家们基于每位患者的肿瘤新抗原，制备了个性化疫苗。在部分受试者中，该疫苗诱导了强烈的T细胞应答。而且，由此产生的免疫记忆细胞可维持数年之久。
这是一项规模较小的早期研究，因此尚不能证明该疫苗能提高总体生存率。然而，正是在如此复杂的肿瘤类型上取得的这些结果表明，该理念值得进一步验证。
并非所有mRNA疫苗都必须是个性化的
还有另一种途径。与其寻找每位患者的独特突变，不如使用在大量患有特定类型肿瘤的人群中普遍存在的抗原。
此类药物已可实现批量生产。虽然其精准度可能低于个性化疫苗，但成本更低且生产速度更快。
其中一个例子是针对HPV阳性头颈部肿瘤的治疗方案，其靶点是存在于癌细胞中的人乳头瘤病毒蛋白。
也就是说，在“抗癌mRNA疫苗”这一总称之下，实际上可能隐藏着截然不同的技术：从为单个患者定制的药物，到针对具有特定分子类型肿瘤的整组人群的现成疫苗。
从肿瘤组织样本到成品疫苗
个性化技术中最复杂的部分，恐怕就是生产环节。在传统制药业中，工厂会生产数百万片相同的药片或安瓿。而在这里，一个生产批次实际上可能仅针对一名患者。
首先需要肿瘤组织样本。随后进行测序、生物信息学分析、突变筛查及新抗原预测。 之后，针对特定患者设计mRNA构建体，按照制药标准进行生产，经过质量检测后送往诊所。
目前，这一过程大约需要六到八周，这使得该技术目前特别适用于术后治疗——即主肿瘤已被切除的情况。
但对于侵袭性癌症而言，哪怕短短几周也可能至关重要。因此，当前的主要挑战之一就是学会更快地研制此类疫苗。
而机器学习算法正是在这一领域发挥着日益重要的作用，它们有助于分析海量的突变数据，并预测其中哪些突变可能成为免疫系统的最佳靶点。
为何Moderna的成功并不意味着通用疫苗的诞生
“研制出抗癌疫苗”这一说法在标题中听起来很吸引人，但并不能准确描述现实情况。Intismeran不能简单地注射给健康人，以保护其免受黑色素瘤的侵害。
这是一种针对特定癌症患者的个性化治疗。它是在肿瘤出现后，基于其遗传特征而研发的。此外，目前尚不清楚这种成功能否在其他数十种癌症中重现。
还有价格问题。基因测序、生物信息学和个性化药物生产，远比批量生产数百万剂相同的药物复杂得多。 还有时间问题。此外还存在生物学难题：癌症仍在不断演变。当免疫系统攻击具有特定靶点的细胞时，携带另一组突变的克隆细胞可能存活下来。
正因如此，个性化疫苗不太可能取代手术、放射治疗、化疗或其他类型的免疫疗法。最有可能的是，它们将成为综合治疗中的又一组成部分。
后疫情时代，mRNA面临关键考验
这场大流行让三个字母——RNA——闻名于世。但对于早在2020年之前就从事这项技术研究的科研人员来说，新冠疫苗仅仅是该技术众多潜在应用之一。
肿瘤学则是一个复杂得多的目标。病毒在不同人体内的关键靶点是相同的，而每位患者的肿瘤可能都是独一无二的。正因如此，Moderna和默克（Merck）此次取得的成果不仅对这两家公司或黑色素瘤患者具有重要意义。
它表明，“测序肿瘤→找出其特异性突变→创建个性化mRNA→训练免疫系统进行攻击”这一方案，不仅能够通过小规模的实验性试验，还能通过大规模的III期临床试验。
接下来还需进行结果的完整发表、监管审查、成本与规模化问题，最重要的是——在其他肿瘤上的试验。 或许，医学界终究无法研制出一种只需注射一次就能预防所有癌症的通用疫苗。
取而代之的，是一种截然不同的思路正逐渐成形：不是一种适用于所有人的抗癌疫苗，而是针对特定个体特定肿瘤的疫苗。
