研究人员解释 APOE ε4 如何削弱血脑屏障——ScienceDaily

哥伦比亚大学研究人员描述了一种机制：与阿尔茨海默病风险升高相关的 APOE ε4 基因变异可能通过该机制削弱大脑的保护作用。正如 ScienceDaily 报道所述，纤连蛋白过量在这一过程中发挥关键作用；这种蛋白质会在大脑血管周围积累。

研究结果发表在《Nature Aging》期刊上。科学家将对人类脑组织和脑脊液样本的分析，与干细胞、三维血管培养物、斑马鱼和小鼠实验结合起来。在携带人类 APOE ε4 变异的小鼠中，大脑内的纤连蛋白水平几乎是携带常见 APOE ε3 变异动物的两倍。这伴随着血脑屏障通透性增加的迹象。

纤连蛋白如何影响脑屏障

血脑屏障将血流与脑组织分隔开来，并调节物质进入脑组织。屏障受损可能让正常情况下应被阻挡的化合物进入大脑，也可能与炎症有关。

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研究人员增加了星形胶质细胞中人类纤连蛋白的数量，星形胶质细胞是支持这一屏障功能的细胞。这种干预使屏障更具通透性，而降低该蛋白质的水平则改善了其功能。该团队表示，过量纤连蛋白会通过整合素和黏着斑激酶扰乱细胞间相互作用，这也会影响 VEGF、HBEGF 和 IGF1 生长因子的信号通路。

罕见突变作为治疗方向的指引

同一批科学家此前的研究显示，部分 APOE ε4 携带者拥有 FN1 基因的一种罕见保护性突变。研究人员认为，它可能限制纤连蛋白在脑血管附近的积累及相关损伤。

APOE ε4 是最强的常见阿尔茨海默病遗传风险因素；大约每五人中就有一人至少携带一个拷贝。同时，拥有这一变异并不意味着一定会发展为该疾病。研究作者正在考虑几种实验性方向：防止纤连蛋白积累、阻断异常细胞信号，或恢复支持星形胶质细胞与血管细胞相互作用的生长因子信号通路。潜在治疗方法仍需要进一步的实验室研究，因为纤连蛋白在身体组织和伤口愈合中发挥重要作用。